そのSTAT3を検索していて、自己免疫疾患と関係するFOXP3との関係が。
そのFOXP3のファミリーは自閉症とも関係するかどうかといわれている言語発達関連遺伝子FOXP2、STAT3とこちらも何か関連があるのではと検索すると、FOXP2の下流のCNTNAP2が自閉症に関連し、CNTNAP2にはミエリンの「ランビエの絞輪でカリウムチャンネルを集めて一つにまとめています。」という働きがあり、ここはADAR2にRNA編集を受けるカリウムチャンネルのKv1.1が発現しているところ。
このADAR2によるRNA編集は、Kv1.1がこのたぶん言� �発達に関係するミエリンでの跳躍伝導、そのほかミクログリアからの炎症性サイトカインやエンドセリンや一酸化窒素、またニューロンからのGABAやたぶんアセチルコリンなどの放出に、音圧や定位の聴覚に、筋肉の収縮になど、同じくADAR2にRNA編集を受ける報酬系のドーパミンに影響するセロトニンの5HT2C、そして白質への影響するGluR2など、その影響するところは大きいと。
たぶん酸化ストレスに影響されるこのADAR2の働きとBCl-6に抑制されるADAR1の加わったアデノシン分解酵素によるRNA編集、そこにもともと生体のエネルギー通貨のATPの関連物質で、睡眠導入物質の疲労物質また脂肪蓄積の作用があるアデノシン。
自閉症スペクトラム、このアデノシンの分解酵素が関係するあたりの偏りがキーのように思えています。
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学術講演2 サイトカインシグナルによるヘルパーT細胞の分化制御：特にTh17とiTregを中心に
吉村 昭彦 教授 慶応義塾大学医学部 微生物学・免疫学教室
これまで長らくヘルパーT細胞のドグマとされてきたTh1/Th2の概念にここ数年大きな変化がもたらされている。新しいエフェクターT細胞であるTh17の発見である。
Th17はインターロイキン（IL）-17を産生する細胞として実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の発症に関する研究から発見され、現在では真菌や細胞外細菌の排除、炎症性腸疾患や関節炎リウマチにおいても重要な役割を果たすことが知られている。
試験管内においてはTh17の分化誘導にはIL-6+TGFβが必要であり、TGFβによって誘導されるRORγtがTh17誘導のマスター転写因子である。しかしTGFβは単独では転写因子Smad2/3を活性化することで抑制性T細胞(Treg)のマスター遺伝子として有名なFoxP3を誘導する。
このようなTGFβで誘導されるFoxp３陽性細胞を誘導型抑制性T細胞(inducible regulatory T cell; iTreg)と呼ぶ。
我々はプロモーター解析の結果、Foxp3はRORγtに結合してその転写活性を抑制するために過剰なTGFβはTh17分化を抑制すること、一方IL-6はFoxp3の誘導を抑制することでRORγtの活性を高めることでTh17分化を促進することを見いだした。
このようにTh17とiTregは共生と同時に相互に抑制しあう複雑な関係にある。
Th17誘導性サイトカインIL-6,IL21,IL-23はすべて転写因子STAT3の活性化し、STAT3がTh17分化に絶対的に必要である。
一方Th１サイトカインであるIFNγ、Th2サイトカインであるIL-4はそれぞれSTAT1,STAT6を活性化し、Th17を抑制する。
我々はSOCS1欠損マウスの解析の結果、SOCS1がSTAT1を適切に抑制することでTh17分化に必須の役割を果たすことを見いだした。そのメカニズムの解析の結果、STAT1はSTAT3とSmadを抑制すること でTh17分化を抑制しているというモデルを提唱している。
本講演ではTh17とiTregの分化制御について歴史的なことから最新の話題までとりあげて紹介する。
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会話・言語と遺伝子（FOXP2）
Marcus GF & Fisher SE. FOXP2 in focus: what can genes tell us about speech and language? Trends in Cognitive Sciences 7: 257-262, 2003.
訳者コメント：以前ご紹介したFOXP２に関する総説です．FOX遺伝子は発生過程でのパターニングに関与し，構造的な特徴を規定する遺伝子群のひとつですが，解剖学的な構造を決定する転写因子遺伝子のひとつに起こった変異が，会話とか言語の能力に影響するという事実は驚くべき発見のひとつです．
（概訳）
どのような血液型は、互いに互換性があります
概要：会話および言語を習得する能力は，少なくとも部分的にはゲノムに依存している．2001年，会話言語の習得能力に関連していると考えられるFOXP2遺伝子に関する最初の論文が世に出た．ここでは，この遺伝子がどのようにして発見され，何をしており，他の遺伝子とどう関連しており，そして会話と言語の発達について我々に何を教えてくれるのかを議論する．また，FOXP2が，脳や種に特異性を有していなくても，会話や言語における我々の能力に寄与している遺伝的カスケードをよび神経経路を理解するための非常に貴重なきっかけをいかに提供してくれるかを説明する．
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ニューレキシン遺伝子・CNTNAP2の変化と特異性言語障害が関連する
2008-11-06 - FOXP2転写因子の稀な変異によって会話障害や言語障害が生じます。FOXP2の下流の神経経路は、特異性言語障害（specific language impairment）等のより一般的な障害とも関連するかもしれません。
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CNTNAP2は自閉症と関連する
2008-01-13 - 3つの研究チームが同時に発表したゲノム解析の成果から、ニューレキシン（Neurexin）ファミリーのメンバー・contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) は自閉症の発現において重要な役割を担っていると示唆されました。
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CASPR2の変異はてんかん、皮質形成異常症、発達障害と関連がある
2006-04-02 - CNTNAP2遺伝子がコードしているContactin-associated protein-like 2 (CASPR2) は、ランビエの絞輪でカリウムチャンネルを集めて一つにまとめています。
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硫酸化糖脂質の生物機能
本家孝一
ミエリン機能に必須なスルファチド
神経線維におけるインパルスの伝導速度を高めるために、脊椎動物が進化の過程で獲得した形質がミエリンである。ミエリンは脂質に富み、限られた数の特異的なタンパク質成分をもつユニークな生体膜である。
このミエリンループはパラノード部位で軸索膜に接着して、隔壁様の接着結合の形成に与る。
一方、傍パラノード部位にはシェーカー型カリウムチャンネルのKv1.1とKv1.2が局在しており、これらの構造が活動電位の跳躍伝導を可能にしている。ミエリン膜の軸索膜への接着は、これらのイオンチャンネルの集積に積極的に関わっている。このように、ミエリンは従来考えられていたような単なる絶縁体ではなく、グリア細胞とニューロン間の相互作用の場としても神経高次機能に貢献している。末梢神経系では、ミ エリンはシュワン細胞で産生される。
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Determination of editors at the novel A-to-I editing positions.Nishimoto Y, Yamashita T, Hideyama T, Tsuji S, Suzuki N, Kwak S.
Department of Neurology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8655, Japan.
A-to-I RNA editing modifies a variety of biologically important mRNAs, and is specifically catalyzed by either adenosine deaminase acting on RNA type 1 (ADAR1) or type 2 (ADAR2) in mammals including human. Recently several novel A-to-I editing sites were identified in mRNAs abundantly expressed in mammalian organs by means of computational genomic analysis, but which enzyme catalyzes these editing sites has not been determined. Using RNA interference (RNAi) knockdowns, we found that cytoplasmic fragile X mental retardation protein interacting protein 2 (CYFIP2) mRNA had an ADAR2-mediated editing position and bladder cancer associated protein (BLCAP) mRNA had an ADAR1-mediated editing position. In addition, we found that ADAR2 forms a complex with mRNAs with ADAR2-mediated editing positions including GluR2, kv1.1 and CYFIP2 mRNAs, particularly when the editing sites were edited in human cerebellum by means of immunoprecipitation (IP) method. CYFIP2 mRNA was ubiquitously expressed in human tissues with variable extents of K/E site editing. Because ADAR2 underactivity may be a causative molecular change of death of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS), this newly identified ADAR2-mediated editing position may become a useful tool for ALS research.
PMID: 18407364 [PubMed - indexed for MEDLINE
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位置を編集している新しいA-to-Iのエディタの決定。
双子は同じ嚢を共有することができます
A-to-I RNA編集は、いろいろな生物学上重要なmRNAを修正して、特に人間を含む哺乳類でＲＮＡ型1（ADAR1）またはタイプ２（ADAR2）に従って行動しているどちらのアデノシンデアミナーゼによってでも触媒作用を及ぼされます。最近、サイトを編集しているいくつかの新しいA-to-Iは、計算ゲノム分析によって哺乳類の器官で非常に表されるmRNAで確認されました?酵素がこれらの編集サイトに触媒作用を及ぼす決定します。RNA干渉（RNAi）ノックダウンを使って、我々はその細胞質のもろいX精神遅滞タンパク質がmRNAがADAR2によって媒介される編集に置かせた相互に作用しているタンパク質2（CYFIP2）だとわかりました、そして、膀胱ガン関連のタンパク質（BLCAP）mRNAはADAR1によって媒介される編集位置を持ちました。そのうえ、特に編集サイトが免疫沈降（ IP）方法によって人間の小脳で編集されたとき、我々はADAR2がGluR2、kv1.1とCYFIP2 mRNAを含むADAR2によって媒介される編集位置でmRNAで複合体を形成するとわかりました。CYFIP2 mRNAは、K/Eサイト編集の可変的な範囲で、人間の組織で偏在して表されました。ADAR2低水準の活動が散発的な筋萎縮性側索硬化症（ALS）の運動ニューロンの終わりの原因となる分子変化であるかもしれないので、この新しく確認されたADAR2によって媒介される編集位置はALS研究のための役に立つ道具になるかもしれません。
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Kv1.1 expression in microglia regulates production and release of proinflammatory cytokines, endothelins and nitric oxide.
Wu CY, Kaur C, Sivakumar V, Lu J, Ling EA.
Department of Histology and Embryology, Kunming Medical College, Kunming, People's Republic of China .
Potassium channels play an important role in microglial activation but their involvement in main functions of microglia including secretion of proinflammatory cytokines has remained uncertain. This study has revealed the specific expression of Kv1.1 in microglia both in vivo and in vitro. Kv1.1 immunoreactivity was localized in the amoeboid microglia in the rat brain between postnatal (P) day 1 (P1) and day 10 (P10); it was, however, progressively reduced with age and was hardly detected at P14 and P21 in ramified microglia, a derivative cell of amoeboid microglia. Following hypoxic exposure, Kv1.1 expression in amoeboid microglia was enhanced or induced in ramified microglia in more mature brain at P21 when compared with their matching controls. RT-PCR and Western blot analysis confirmed Kv1.1 mRNA and protein expression in murine BV-2 cells which was up-regulated by hypoxia or lipopolysaccharide (LPS) treatment; it was reduced significantly by dexamethasone. Neutralization with Kv1.1 antibody suppressed the expression and release of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, endothelins and nitric oxide (NO) in LPS-activated BV-2 cells. It is concluded that Kv1.1, constitutively expressed by microglia, is elicited by hypoxia and LPS and this may be linked to production of proinflammatory cytokines, endothelins and NO.
Publication Types:
Research Support, Non-U.S. Gov't
PMID: 19118603 [PubMed - in process]
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小膠細胞のKv1.1表現は、炎症誘発性サイトカイン、エンドセリンと一酸化窒素の生産と放出を管理します。
呉サイ、Kaur C、Sivakumar V、ルーJ、リング各
組織学と胎生学、昆明医科大学、昆明、中華人民共和国省。
スピニングクラスの減量
カリウムチャネルはmicroglialな起動で重要な役割を演じます、しかし、炎症誘発性サイトカインの分泌を含む小膠細胞の主要な機能との彼らの関係はいまだ明らかでありませんでした。この研究は、生体内で、そして、試験管内で、小膠細胞でKv1.1の特定の表現力を明らかにしました。Kv1.1免疫反応性は、出産後の（P）日1（P1）と日10（P10）の間でネズミ脳でamoeboid小膠細胞で局所化されました;それは、しかし、年齢と共に次第に減らされて、分枝型小膠細胞（amoeboid小膠細胞の派生的な細胞）で、P14とP21でほとんど見つけられませんでした。低酸素症露出の後で、彼らのあっている規制と比較してとき、amoeboid小膠細胞のKv1.1表現はP21で強化されたか、より成熟した脳で分枝� ��小膠細胞で誘導されました。RT-PCRとウエスタンブロット分析は、Kv1.1 mRNAと上がっていたネズミBV-2細胞のタンパク質表現を確かめました-低酸素またはリポ多糖類（LPS）処置によって管理します;それは、デキサメタゾンによってかなり減らされました。Kv1.1抗体による無効化は、LPSを起動するBV-2独房で、腫瘍壊死因子α、インターロイキン-1beta、エンドセリンと一酸化窒素（NO）の表現度と放出を抑えました。Kv1.1（構成的に小膠細胞によって表される）が低酸素とLPSによって引き出されると結論されます、そして、これは炎症誘発性サイトカイン、エンドセリンとNOの生産との関連があるかもしれません。
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Kv1.1/1.2 channels are downstream effectors of nitric oxide on synaptic GABA release to preautonomic neurons in the paraventricular nucleus.
Yang Q, Chen SR, Li DP, Pan HL.
Department of Anesthesiology and Pain Medicine, Unit 110, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.
The paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus is important for the neural regulation of cardiovascular function. Nitric oxide (NO) increases synaptic GABA release to presympathetic PVN neurons through the cyclic guanosine monophosphate (cGMP)/protein kinase G signaling pathway. However, the downstream signaling mechanisms underlying the effect of NO on synaptic GABA release remain unclear. In this study, whole-cell voltage-clamp recordings were performed on retrograde-labeled spinally projecting PVN neurons in rat brain slices. Bath application of the NO precursor l-arginine or the NO donor S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) significantly increased the frequency of GABAergic miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs) in labeled PVN neurons. A specific antagonist of cyclic ADP ribose, 8-bromo-cyclic ADP ribose (8-Br-cADPR), had no significant effect on l-arginine-induced potentiation of mIPSCs. Surprisingly, blocking of voltage-gated potassium channels (Kv) with 4-aminopyridine or alpha-dendrotoxin eliminated the effect of l-arginine on mIPSCs in all labeled PVN neurons tested. The membrane permeable cGMP analog mimicked the effect of l-arginine on mIPSCs, and this effect was blocked by alpha-dendrotoxin. Furthermore, the specific Kv channel blocker for Kv1.1 (dendrotoxin-K) or Kv1.2 (tityustoxin-Kalpha) abolished the effect of l-arginine on mIPSCs in all neurons tested. SNAP failed to inhibit the firing activity of labeled PVN neurons in the presence of dendrotoxin-K, Kalpha. Additionally, the immunoreactivity of Kv1.1 and Kv1.2 subunits was colocalized extensively with synaptophysin in the PVN. These findings suggest that NO increases GABAergic input to PVN presympathetic neurons through a downstream mechanism involving the Kv1.1 and Kv1.2 channels at the nerve terminals.
PMID: 17869444 [PubMed - indexed for MEDLINE
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Kv1.1/1.2チャンネルは、paraventricular核のpreautonomicなニューロンへのシナプスGABA放出に関する一酸化窒素の下流の効果器です。
視床下部のparaventricular核（PVN）は心血管機能の神経規則にとって重要です。酸化（NO）Nitricは周期的グアノシン一リン酸（cGMP）を通してシナプスGABA放出をpresympatheticなPVNニューロンに増やします/プロテインキナーゼGシグナリング経路。しかし、シナプスGABA放出に関してNOの影響の基礎をなしている下流のシグナリングメカニズムは、不明なままです。この研究において、全部の細胞電位固定記録は、ネズミ脳スライスでretrograde-labeledされたspinallyな突出しているPVNニューロンの上で実行されました。NO前駆l-アルギニンまたはNO提供者S-ニトロソ-N-acetylpenicillamine（SNAP）のバースアプリケーションは、かなりラベルをつけられたPVNニューロンでＧＡＢＡ作動性のミニチュア抑制シナプス後流れ（mI PSCs）の頻度を増やしました。周期的ＡＤＰリボース（8-ブロモ周期的ＡＤＰリボース（8-Br-cADPR））の特定の敵対者は、mIPSCsのl-アルギニンによって誘発された強化に、重要な影響を及ぼしませんでした。驚くべきことに、4-アミノピリジンまたはアルファ-dendrotoxinによる電位型カリウムチャネル（kv）のブロッキングは、テストされるPVNニューロンとラベルをつけられるすべてで、mIPSCsの上でl-アルギニンの影響を除きました。膜透過性cGMPの類似体はmIPSCsの上でl-アルギニンの影響を模倣しました、そして、この結果はアルファ-dendrotoxinによって妨害されました。さらにまた、Kv1.1（dendrotoxin-K）またはKv1.2（tityustoxin-Kalpha）のための特定のKvチャンネルブロッカーは、テストされるすべてのニューロンで、mIPSCsの上でl-アルギニンの影響を廃止� ��ました。SNAPは、dendrotoxin-K（Kalpha）の面前でラベルをつけられたPVNニューロンの発砲活動を禁止することができませんでした。さらに、Kv1.1とKv1.2サブユニットの免疫反応性は、ありました共存下のシナプトフィジンがPVNにあって広範囲に。これらの調査結果は、NOが神経終末でKv1.1とKv1.2チャンネルが関係している下流のメカニズムによってＧＡＢＡ作動性の入力をPVN presympatheticなニューロンに増やすことを示唆します。
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6．角状核を構成する神経細胞の発火特性とそれに関わるK+ 電流
福井 巌，古谷野好，大森治紀（京大・医・生理）
音情報は内耳有毛細胞で電気信号に変換され，鳥類では聴神経線維を介して大細胞核と角状核（NA）に投射する．
NA は音圧をコードするのに重要であると考えられているが，構成する細胞群の性質についてあまり知られていない．
アパミン，1mM TEA，200nM DTX はそれぞれSK チャネル，Kv3.x，Kv1.1，1.2，1.6 の阻害剤として知られており，音情報処理においてこれらのK+ 電流が深く関わっていることが示唆された．
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研究課題名 聴覚情報の特徴抽出と統合機構の解析
研究代表者名 大森 治紀 京都大学医学研究科・教授
研究成果報告書
音波は時間情報、音圧情報そして周波数情報を基本情報として持つ。蝸牛器官に於いて周波数成分に分けられた後、活動電位の時系列信号として音の基本情報は脳幹の蝸牛神経核に始まる一連の聴覚神経核群に伝えられる。蝸牛神経核では、周波数毎に、時間情報および音圧情報は個別に抽出され、独立した経路によって上位核に伝達される。音源定位は、低周波数帯では両耳間時間差を手がかりとし、高周波数帯では両耳間音圧差を手がかりとする事が知られている。
ニワトリの蝸牛神経核は大細胞核と角状核に分かれる。大細胞核は時間情報を抽出し、角状核は音圧情報を抽出する。
一方、大細胞核の膜興奮性はK+チャネル毒DendroToxin で大きく影響され、その程度は高-中間周波数で大きい。K+チャネルKv1.1 の発現は高い周波数帯域で強く、低い周波数帯域に向け減少する。
位相応答特性の改善過程で、低閾値で活性化されるK+チャネルであるKv1.1 の発現分布密度勾配が、大細胞核神経細胞の膜興奮性を決定する大きな役割を果たしている。時間揺らぎの同様の改善は、ほ乳類蝸牛神経核でも観察されているがK+チャネル発現密度との関連は不明である。
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Channelopathies
鈴木, 隆 Journal 歯科学報
シナプス前K+チャネル機能のの消失（KV1．1，KCNA 1）は伝達物質の放出増加と. 筋収縮の亢進を起こす。神経伝達物質放出または結合の阻害によって，それぞれ起こす。
KV1．1 KCNA1. 損失. 運動失調（episodic）type1. 筋波動症，神経筋緊張症
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表1 特発性てんかん原因遺伝子がコードするタンパク質と染色体座
6 KCNA1（カリウムチャネル） 12p13 部分てんかんを伴う反復発作性失調症
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自閉症患者の頭周囲が生後に大きくなるのは白質の拡大が原因である
2004-04-10 - 自閉症患者脳体積増加はミエリン鞘で包まれた軸索が密集する白質の拡大によると考えられています。白質の増加は発達性言語障害患者にも認められます。
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http//www.alsjapan.org/contents2/info0/downloads/h17hideyama.pdf
平成1 7 年度『A L S 基金』研究奨励金研究成果報告書
タイトル：A L S の分子病理
サブタイトル：孤発性A L S 脊髄運動ニューロンに特異的に生じているA M P A 受容体R N A 編集異常のメカニズムに関する研究
東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経内科学
日出山 拓人， 河原 行郎， 郭 伸
2 - 4 . R N A 編集
また， K a w a h a r a らは実質的に1 0 0 % 編集されている灰白質や神経細胞と異なり， ヒト脳白質組織ではヒト白質組織すなわちo l i g o d e n d r o c y t e ではG l u R 2 編集率が正常対照脳でも1 0 0 % ではなく， G l u R 2編集率がA D A R 2 m R N A 発現量によって規定されている可能性を示した
悪性グリオーマでGluR2Q/R 部位RNA編集低下が報告されたが，我々の検討では，正常ヒト白質組織でも同様の低下がみられ，疾患特異性はないと考えられる．
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mGluR5発現を半減させると脆弱X症候群の症状が消失する
2007-12-21 - 脆弱X症候群（FXS）は最も一般的な遺伝性精神遅滞の1つであり、自閉症の主な原因の1つとなっています。
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